宫颈癌疫苗（打了四价后怀孕怎么办）

编译：mackaay 来源：肿瘤资讯

目前推荐对所有9至26岁的女性接种四价人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗。但 一些女性在怀孕早期不愿意接种疫苗。在这方面，四价HPV疫苗的安全性评价研究很少。因此，本研究评估了一个大型国家队列，将有关疫苗接种，不良妊娠结局和潜在混淆因素的信息与队列中的女性联系起来 。结果提示怀孕期间的四价HPV疫苗接种与没有接种相比，不良妊娠结局的风险没有显着增加。

目前，对所有9至26岁的女性都推荐使用人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗，全世界已有超过7200万儿童和女性接种了疫苗。虽然怀孕期间不推荐使用HPV疫苗接种，但是在计划外妊娠的早期前三个月，一些女性将在无意间接种疫苗。然而，评价怀孕期间接种疫苗安全性的数据仍然有限。

之前HPV疫苗的临床试验不包括已知怀孕的妇女。因此，基于临床试验数据的妊娠期安全性分析主要集中在妊娠前应用HPV疫苗相关的不良妊娠结局风险。这些研究没有确定不良妊娠结局风险存在显着差异。尽管对二价HPV疫苗的两项试验进行了一次meta分析显示，从二价HPV疫苗接种的孕妇（怀孕少于90天的妇女）中，自发流产的风险显着升高（13.7％vs. 9.2％，单侧P = 0.03）。然而，这一发现在一项更新较大的研究中无法得到证实，这项研究包括妊娠妇女怀孕与二价HPV疫苗接种不足90天的自发流产风险的Meta分析（相对危险度，1.11,95％置信区间[CI]，0.82〜1.51）。

目前，观察研究数量少，且受到规模和设计的限制，因此不足以评估怀孕期间接种HPV疫苗的风险。二价HPV疫苗的队列研究，其中仅包括207名接种的妇女，显示在接种前30天和接种后45天的妊娠发生不良妊娠结局的风险不高于第一个妊娠天是在二价HPV疫苗最后一次剂量后的120天至18个月之间。基于来自同一制造商的四价HPV疫苗怀孕登记册的数据的两项研究也表明，接种疫苗的妇女的风险并大于预期风险。

方法

队列

使用出生登记册和国家患者登记册，我们确定了2006年10月1日至2013年11月30日期间在丹麦出生的单胎或堕胎的所有怀孕（图1）。 然后，我们估计怀孕开始的日期是从出生日期或堕胎日减去孕龄。活产婴儿和死胎孕龄记录主要以超声检查为基础，而胎次年龄在堕胎结局中的记录是基于超声检查或最后月经周期的第一天。

我们随后排除怀孕期间缺少或不合理的怀孕数据，孕妇怀孕多次重叠记录。此外，对于自然流产的分析，我们排除了在妊娠前6周内发生的所有自发流产病例，因为妊娠前几周的许多自然流产病例很可能在临床上无法识别。因此，对于自然流产的分析，我们还排除了在妊娠前6周内接种疫苗接种的妇女。

然后我们定义了两个队列：一个队列包括所有在活产中结束的妊娠，用于分析主要出生缺陷，早产，低出生体重和胎龄较小的妊娠。第二组包括所有妊娠，并用于分析自然流产和死胎（图1）。

疫苗接种

在研究期间，四价HPV疫苗（Gardasil，Sanofi Pasteur MSD [由Merck制造的美国]）是丹麦全国疫苗接种计划中使用的唯一HPV疫苗。在我们的研究之前或怀孕期间接受二价HPV疫苗（Cervarix，GlaxoSmithKline Biologicals）接种的少数几名妇女被排除在我们的研究之外（图1）。

通过国家疫苗接种计划提供的四价HPV疫苗接种资料是从丹麦儿童疫苗接种数据库获得的。四价HPV疫苗也可通过处方获得，所以从丹麦国家处方登记处获得有关疫苗接种状况的其他数据。我们将接受四价HPV疫苗的日期定义为研究日期。

首先接种疫苗或填写处方。暴露窗口根据研究结果进行分类：妊娠前期（妊娠第12周）用于分析主要出生缺陷，妊娠第7周至第22周开始进行自然流产分析；第 37周至完成妊娠分娩前，怀孕期间任何时间分析低出生体重和小龄胎龄。在每项分析中，未暴露的妊娠被定义为在指定的暴露窗口期间未接种疫苗的妊娠。

结果

队列

在研究期间，我们确定了649389例怀孕记录，其中581550例有资格纳入研究队列（图1）。考虑到使用结果特异性暴露窗口和排除标准，我们创建了五个子库：为了分析自然流产，子库包括538169例怀孕（463名在妊娠7至22周接种疫苗的妇女）；对于主要出生缺陷的分析，子库包括396039例怀孕（1690名在妊娠第0周至第12周接种的妇女）；为了分析死胎，子库包括538169例怀孕；对于早产的分析，子库包括397213例怀孕（1774名在妊娠第0周至第37周接种的妇女）；为了分析低出生体重和小龄胎龄，子库包括395139例怀孕（1768名在怀孕期间随时接种的妇女）。

在配对之前，我们发现接种疫苗的女性年龄更小，更多的是未成年人，受教育程度较低，更有可能未婚，更有可能比没有接种疫苗的妇女吸烟。倾向评分模型的C统计量范围为0.79至0.82，表明接种组与未接种组之间存在显着差异。这一发现突显出需要调整混杂因素。

以1：4的比例匹配后，我们发现在几乎所有结果特异性子群中，所接受的组和非接种组之间的平均值是平衡的（表1和表2以及补充附录中的表S5）。在自发流产和死胎的匹配分析中，前一年的住院和住院人数并不均衡。因此，我们进行了灵敏度分析，并对这些变量进行了额外的调整。

成果

在倾向评分匹配之前的未经调整的分析中，怀孕期间的四价HPV疫苗接种与低出生体重（流行率比，1.26; 95％CI，1.00至1.59），早产（流行率优势比，1.38; 95％CI，1.14〜1.67）和主要出生缺陷（流行率比，1.36; 95％CI，1.06〜1.75）相关。然而，四次HPV疫苗接种与自发流产的风险（风险比对无疫苗暴露，0.93; 95％CI，0.60〜1.44），胎龄较小（流行率为0.98; 95％ CI，0.83至1.14）或死胎（风险比，1.90; 95％CI，0.48至7.61）无显着相关。

表3显示了匹配子库中的分析。妊娠期间的四价HPV疫苗接种与主要出生缺陷（流行率比1.19; 95％CI，0.90〜1.58），自然流产（风险比，0.71; 95％ CI，0.45〜1.14），早产（流行优势比，1.15; 95％CI，0.93〜1.42），胎龄较小（患病率优势比，0.86; 95％CI，0.72〜1.02），或低出生体重（流行优势比，1.10; 95％CI，0.85〜1.43）无明显相关。死胎的匹配分析也表明，疫苗接种风险没有明显高于没有疫苗接种的风险（风险比为2.43; 95％CI为0.45〜13.21）。然而，分析仅包括接种疫苗的怀孕中的两例，而没有疫苗接种的怀孕中有四例。

结果提示怀孕期间的四价HPV疫苗接种与没有接种相比，不良妊娠结局的风险没有显着增加。

点评

此项研究提示，对于在接种疫苗期间意外怀孕的女性来说，可以放心继续妊娠。四价疫苗并不会增加妊娠女性的相关并发症以及相关的出生缺陷。

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编参考文献

Quadrivalent HPV Vaccination and the Risk of Adverse Pregnancy Outcomes. Nikolai M. Scheller, M.D., Björn Pasternak, M.D., Ph.D., Ditte Mølgaard-Nielsen, M.Sc., Henrik Svanström, Ph.D., and Anders Hviid, Dr.Med.Sci. N Engl J Med 2017; 376:1223-1233March 30, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1612296